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EGFR変異を有する非小細胞肺がん患者さんを対象とした第III相MARIPOSA試験で、RYBREVANT®（アミバンタマブ［遺伝子組換え］）とラゼルチニブの併用療法が、オシメルチニブと比較し疾患増悪や死亡リスクの30%低減を示す

公開日: 
2023/11/13

 

※本プレスリリースは、10月23日にヤンセン米国本社にて発表したプレスリリースの抄訳版です。必ずしも日本の状況を反映したものではないことをご了承ください。本資料の正式言語は英語であり、その内容および解釈については英語が優先します。本資料（英文）については、こちらをご参照ください。

 

EGFR変異を有する非小細胞肺がん患者さんを対象とした
第III相MARIPOSA試験で、RYBREVANT®（アミバンタマブ［遺伝子組換え］）とラゼルチニブの併用療法が、オシメルチニブと比較し疾患増悪や死亡リスクの30%低減を示す

 

患者さんの脳転移の有無にかかわらず、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法がオシメルチニブと比較して、全生存期間において良好な傾向が初期データでみられた

MARIPOSA試験の最新結果は、2023 欧州臨床腫瘍学会（ESMO）学術集会
プレジデンシャルシンポジウムにて発表

 

スペイン・マドリード（米国時間2023年10月23日）– 米国ジョンソン・エンド・ジョンソングループの医薬品部門であるヤンセンファーマ（以下、ヤンセン）は23日、第III相MARIPOSA試験で、上皮成長因子受容体（EGFR）エクソン19欠失変異（ex19del）またはL858R置換変異を有する局所進行性または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者さんの一次治療において、RYBREVANT®（一般名：アミバンタマブ［遺伝子組換え］、以下、アミバンタマブ）とラゼルチニブの併用療法群が、オシメルチニブ群と比較して、疾患増悪や死亡のリスクが30%低減したこと（ハザード比［HR］=0.70; 95%信頼区間［CI］, 0.58–0.85; P値P<0.001）を発表しました。また、これらの患者さんを対象に、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群をオシメルチニブ群と比較し、初回中間解析で全生存期間（OS）の良好な傾向も示されました（HR=0.80; 95%信頼区間［CI］, 0.61–1.05; P=0.11）。これらのデータは、2023年10月20～24日にスペインのマドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO）2023学術集会のプレジデンシャルシンポジウムで発表されました（抄録#LBA14）1.
韓国ソウルのYonsei University College of Medicine Yonsei Cancer Center 内科的腫瘍学部門の腫瘍内科医兼教授であり、発表者のByoung Chul Cho*（Ph.D.）医師は以下のように述べています。「EGFR変異を有するNSCLCの治療は進歩しているものの、耐性や疾患増悪に対処するための新たな標的療法や標的レジメンが必要とされています。MARIPOSA試験におけるRYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群では、オシメルチニブ群と比較して、EGFR変異を有する治療歴のないNSCLC患者さんにおいて、無増悪生存期間が有意に改善しました。この結果は、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法が今後の標準治療の1つとなる可能性を後押しするものです」

 

22ヵ月の追跡期間（中央値）において、無増悪生存期間（PFS）中央値は、オシメルチニブの16.6ヵ月に対して、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群では23.7ヵ月でした（HR=0.70; 95%信頼区間 ［CI］, 0.58–0.85; P<0.001）。その他の副次評価項目では、人種、EGFR変異の種類、脳転移歴、ECOG Performance Status（PS）など、予め規定された患者さんのサブグループ全体において、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群がオシメルチニブ群と比較して、一貫して臨床的に意義のある有効性を示しました。なおラゼルチニブによるRYBREVANT®との併用療法への寄与を検討するため、ラゼルチニブ単剤療法群がMARIPOSA試験に組み入れられています。ラゼルチニブ単剤療法群のPFS中央値は18.5ヵ月で、臨床的に意義のある値が示されています（95% 信頼区間［CI］, 14.8–20.1）1。

 

MARIPOSA試験では、脳転移を検知または観察するため、すべての患者さんにMRIを用いた脳の画像検査が義務付けられました。MRI検査による評価は、EGFR変異を有するNSCLC患者さんを対象とした先行する多くの研究では実施されていませんが、MARIPOSA試験における主要評価項目であるPFSには、脳のMRI検査で検知されたこれらの中枢神経系事象も含みました。MARIPOSA試験では、他の試験で見られるような頭蓋外PFSも検討されました。中枢神経系事象のみの初期増悪を観察打ち切りとした際のPFS中央値は、オシメルチニブ群の18.5ヵ月に対して、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群では27.5ヵ月でした（HR=0.68;@ko 95%信頼区間［CI］, 0.56–0.83; P<0.001）。がんが増殖や転移することなく腫瘍が治療に反応を続ける期間を示す奏効期間（DOR）の中央値が、RYBREVANT®とラゼルチニブ併用療法群は、オシメルチニブ群と比較して有意に延長し、DOR中央値は9ヵ月改善しました（25.8ヵ月対16.8ヵ月）1。

 

RYBREVANT®とラゼルチニブの併用における安全性プロファイルは、各薬剤の安全性プロファイルと一貫しており、ほとんどがグレード1または2の有害事象（AE）でした。毒性は、NSCLC患者さんの治療で一般的に使用される支持療法に加え、投薬の中断や減量により大部分が管理可能でした。最も一般的なグレード3以上の治療に関連するAEは、発疹と爪囲炎でした。RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法群では、オシメルチニブ群と比較して、EGFRと間葉上皮転換（MET）関連のAE（低アルブミン血症と末梢浮腫）および静脈血栓塞栓症の割合が高く、オシメルチニブ群では下痢が高い割合で観察されました。RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法における治療関連AEによる全治療の中止率は、10%でした。間質性肺疾患（肺炎を含む）の割合は、両群とも3%未満でした1。

 

ヤンセン・リサーチ＆ディベロップメント、オンコロジー領域部門グローバル責任者を務めるPeter Lebowitz（M.D., Ph.D.）は以下のように述べています。「RYBREVANT®は、主な発がん性ドライバーの経路を標的とするファースト・イン・クラスの二重特異性抗体で、ラゼルチニブと併用することで、腫瘍に対してより完全で相乗的な反応が得られる可能性があります。MARIPOSA試験で認められた無増悪生存期間の延長と全生存期間における良好な傾向は、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用により、EGFR変異を有するNSCLCの一次治療を変える可能性を示唆しています」

 

RYBREVANT®は、免疫細胞を介した作用によりEGFRおよびMETを標的とする二重特異性抗体です。MARIPOSA試験では、経口第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるラゼルチニブと併用し、EGFR変異を有する局所進行性または転移性のNSCLC患者さんの治療を行っています。本試験では、1,074名の患者さんを、RYBREVANT®とラゼルチニブとの併用療法群、オシメルチニブの単剤療法群、ラゼルチニブの単剤療法群に無作為割付しました。主要評価項目は、RECIST v1.1† に基づき盲検下独立中央評価（BICR）による、RYBREVANT®とラゼルチニブ併用療法群とオシメルチニブ群を比較したPFSです。副次的評価項目には、OS、全奏効率（ORR）、DOR、頭蓋内PFSが含まれます1。
MARIPOSA試験の結果は、今後予定している保健当局への申請の裏付けとする予定です。

 

MARIPOSA試験について
MARIPOSA（NCT04487080）試験は、EGFR エクソン19欠失変異またはエクソン21のL858R置換変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者さんの一次治療において、RYBREVANT®とラゼルチニブとの併用療法を、オシメルチニブおよびラゼルチニブそれぞれの単剤療法とを比較評価する、無作為化第III相試験であり、1,074名の患者さんが登録されています。本試験の主要評価項目は、盲検下独立中央評価により評価したPFS（RECIST v1.1ガイドラインに基づく）です。副次的評価項目には、OS、ORR、DOR、最初のランダム化から後続治療後の病勢進行または死亡までの期間（PFS2）、頭蓋内PFSが含まれます1。

 

RYBREVANT® について　※日本国内では未承認です。
RYBREVANT® （一般名：アミバンタマブ）は、免疫細胞を介した作用によりEGFRおよびMETを標的とする完全ヒト型二重特異性抗体です。米国食品医薬品局（FDA）が承認した検査によりEGFRエクソン20挿入変異が検出された局所進行性または転移性NSCLC成人患者さんにおいて、プラチナ製剤による化学療法の実施中または実施後に病勢が進行した場合の治療薬として、2021年5月にFDAより迅速承認を取得しました2。この適応は、ORRおよびDORに基づき、迅速承認制度のもとで承認を受けました。本適応に対する承認の継続条件は、検証的試験において臨床的有用性を検証および説明することです。RYBREVANT®は、欧州のほか、その他の複数の国や地域において承認を取得しています。
また2023年8月、ヤンセンはEGFRエクソン20挿入変異を有するNSCLC患者さんの一次治療として、RYBREVANT®と化学療法（カルボプラチン+ペメトレキシド）の併用に関する適応拡大について、生物製剤承認一部変更申請（BLA）をFDAに提出しました。また、RYBREVANT®と化学療法の併用療法について、欧州医薬品庁にも販売承認申請を提出しています。

 

NSCLCのNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines®）‡では、EGFRエクソン20挿入変異の検出にはPCRベースよりNGSベースの検査技法が望ましいとされており、免疫療法の併用に関わらずプラチナ製剤による化学療法の実施中または実施後に病勢が進行し、EGFRエクソン20挿入変異を有する進行性NSCLC患者さんに対しては、後治療の選択肢としてアミバンタマブ（RYBREVANT®）をカテゴリー2Aで推奨するとしています3§‖。

 

第III相MARIPOSA試験に加え、以下に記載するNSCLCの患者さんを対象とする複数の臨床試験において、RYBREVANT®の評価を行っています。

  • 第III相MARIPOSA-2（NCT04988295）試験は、オシメルチニブ投与中または投与後に病勢が進行したEGFR エクソン19欠失変異またはL858R変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者さんを対象として、ラゼルチニブを併用もしくは併用しないRYBREVANT®と化学療法（カルボプラチン+ペメトレキセド）を併用した場合の有効性を、化学療法（カルボプラチン+ペメトレキセド）群と比較評価する試験です。この無作為化第III相試験のトップラインデータでは、ラゼルチニブを併用もしくは併用しないRYBREVANT®と化学療法併用群のPFSが、化学療法群と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示しました4。
  • 第III相PAPILLON（NCT04538664）試験は、EGFRエクソン20挿入変異を有する進行性または転移性NSCLCの患者さんの一次治療において、RYBREVANT®とカルボプラチン+ペメトレキセドの併用療法をカルボプラチン+ペメトレキセドの化学療法と比較評価する試験です。この無作為化、第Ⅲ相試験のトップラインデータでは、RYBREVANT®の投与を受けた患者さんのPFSにおいて、化学療法群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示しました5。
  • 第I相CHRYSALIS（NCT02609776）試験は、進行性NSCLC患者さんを対象としてRYBREVANT®を評価する試験です6。
  • 第I/Ib相CHRYSALIS-2（NCT04077463）試験は、EGFR変異を有する進行性NSCLC患者さんを対象として、RYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法とラゼルチニブ単剤療法とを比較評価する試験です7。
  • 第I相PALOMA（NCT04606381）試験は、安全性および薬物動態に基づき、アミバンタマブの皮下投与の可能性を評価し、アミバンタマブ皮下投与の投与量、投与レジメンおよび薬剤組成を決定するための試験です8。
  • 第II相PALOMA-2（NCT05498428）試験は、EGFR変異を有するNSCLCを含む進行性または転移性固形がん患者さんを対象として、アミバンタマブ皮下投与を評価する試験です9。
  • 第III相PALOMA-3（NCT05388669）試験は、EGFR変異を有する進行性または転移性NSCLC患者さんを対象として、ラゼルチニブとアミバンタマブ皮下投与の併用療法をアミバンタマブ静脈内投与と比較評価する試験です10。
  • 第I/II相METalmark（NCT05488314）試験は、局所進行性または転移性NSCLC患者さんを対象として、RYBREVANT®とカプマチニブの併用療法を評価する試験です11。
  • 第I/II相PolyDamas（NCT05908734）試験は、局所進行性または転移性NSCLC患者さんを対象として、RYBREVANT®とセトレリマブの併用療法を評価する試験です12。
  • 第II相SKIPPirr（NCT05663866）試験は、再発性または難治性でEGFR変異を有する進行性または転移性NSCLC患者さんを対象とするRYBREVANT®とラゼルチニブの併用療法において、初回投与に伴うインフュージョンリアクションの発現率および／または重症度を低減する方法を探索する試験です13。

詳しくは、https://www.RYBREVANT.comをご覧ください。

 

ラゼルチニブについて　※日本国内では未承認です。
ラゼルチニブは、野生型EGFRは標的とせず、T790M変異と活性化EGFR変異の両方を標的とする、経口、第3世代、脳移行性のEGFR TKIです。第III相LASER301試験におけるラゼルチニブの有効性および安全性の解析結果は、2023年に The Journal of Clinical Oncology に発表されました14。
2018年、ヤンセン・バイオテック社はYuhan Corporationと、ラゼルチニブの開発に関するライセンス契約および業務提携契約を締結しました。

 

非小細胞肺がんについて
世界的に見て肺がんは最も一般的ながんの1つであり、すべての肺がんのうちNSCLCは80〜85%を占めます15,16。NSCLCの主なサブタイプには、腺がん、扁平上皮がん、大細胞がんがあります17。NSCLCにおける最も一般的なドライバー遺伝子変異は、細胞の増殖や分裂をコントロールする受容体型チロシンキナーゼであるEGFRの変異です18。組織学的サブタイプが腺がんであるNSCLCの場合、欧米人患者さんの10〜15%、アジア人患者さんの40〜50%にEGFR変異が認められます17,18,19,20,21,22。EGFR ex19del変異またはEGFR L858R変異は、EGFR変異の中で最も一般的な変異です23。EGFR変異を有する進行性NSCLC患者さんでEGFR TKI治療歴のある患者さんの5年生存率は20%未満です24,25。EGFR ex19del変異またはL858R変異を有する患者さんの実臨床における5年生存率は19%です26。

  • * Dr. Choは、ヤンセンのコンサルタントを務めていますが、メディアに対する活動についての報酬は受け取っていません。
  • † RECIST（version 1.1）とは、Response Evaluation Criteria in Solid Tumorsのことで、固形がんに対する治療効果を評価するための標準的な方法であり、腫瘍が縮小したか、同じ大きさか、増大したかに基づき評価します。
  • ‡ NCCNの内容は医学的な助言を意味するものではなく、有資格の開業医による専門的・医学的な助言、診断または治療を求める代わりに使用するべきではありません。NCCNは、特定の患者さんのケアまたは治療に対するNCCNの内容の妥当性または適用可能性についていかなる表明も保証も行わず、これらを明確に否認します。
  • § その他の治療選択肢を含め、詳細な推奨事項についてはNCCNガイドラインをご参照ください。
  • ‖ NSCLCのNCCNガイドラインでは、検査すべき特定の各バイオマーカーについて、ならびに検査技法について推奨事項を提示していますが、特定の市販バイオマーカーアッセイや民間検査機関を推奨するものではありません。

 

ヤンセンについて

ヤンセンが目指すのは、病が過去のものになる未来をつくることです。
治療が困難な病を過去のものとするために、科学の力で病に打ち克ち、画期的な発想力で多くの人々に薬を届け、真心を持って癒し、希望をお届けします。私たちは循環器疾患、代謝・網膜疾患、免疫疾患、感染症・ワクチン、精神・神経疾患、がん、肺高血圧症の分野で貢献ができると考え、注力しています。

ヤンセンに関する詳しい情報はwww.janssen.com/japan/をご覧ください。
www.facebook.com/JanssenJapan/をフォローしてください。

ヤンセンファーマ株式会社は、ジョンソン・エンド・ジョンソンの医薬品部門であるヤンセンファーマグループの一員です。

 

【本件に関するお問合せ先】

ヤンセンファーマ株式会社 コミュニケーション＆パブリックアフェアーズ部

E-mail: [email protected]

 

参考文献

 

  1. Cho BC, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment in Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): Primary Results From MARIPOSA, a Phase 3, Global, Randomized, Controlled Trial. 2023 European Society for Medical Oncology. October 23, 2023.
  2. RYBREVANT® Prescribing Information. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.
  3. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer V.3.2022.© National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2022. All rights reserved. Accessed October 2023. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.
  4. ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy Compared With Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutated Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After Osimertinib Failure (MARIPOSA-2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04988295. Accessed October 2023.
  5. ClinicalTrials.gov. A Study of Combination Amivantamab and Carboplatin-Pemetrexed Therapy, Compared With Carboplatin-Pemetrexed, in Participants With Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Characterized by Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertions (PAPILLON). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664. Accessed October 2023.
  6. ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Participants With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CHRYSALIS). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776. Accessed October 2023.
  7. ClinicalTrials.gov. A Study of Lazertinib as Monotherapy or in Combination With Amivantamab in Participants With Advanced Non-small Cell Lung Cancer (CHRYSALIS-2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04077463. Accessed October 2023.
  8. ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab Subcutaneous (SC) Administration for the Treatment of Advanced Solid Malignancies (PALOMA). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606381. Accessed October 2023.
  9. ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab in Participants With Advanced or Metastatic Solid Tumors Including Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (PALOMA-2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05498428. Accessed October 2023.
  10. ClinicalTrials.gov. A Study of Lazertinib With Subcutaneous Amivantamab Compared With Intravenous Amivantamab in Participants With Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutated Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (PALOMA-3). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05388669. Accessed October 2023.
  11. ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab and Capmatinib Combination Therapy in Unresectable Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (METalmark). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05488314. Accessed October 2023.
  12. ClinicalTrials.gov. A Study of Combination Therapy With Amivantamab and Cetrelimab in Participants With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (PolyDamas). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05908734?term=polydamas&rank=1. Accessed October 2023.
  13. ClinicalTrials.gov. Premedication to Reduce Amivantamab Associated Infusion Related Reactions (SKIPPirr). Available at: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05663866. Accessed October 2023.
  14. Cho BC, et al. (2023). Lazertinib versus gefitinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: Results From LASER301. J Clin Oncol. JCO2300515. Advance online publication. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00515. https://c212.net/c/link/?t=0&l=en&o=3957815-1&h=1674621843&u=https://doi...
  15. The World Health Organization. Cancer. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer. Accessed October 2023.
  16. American Cancer Society. What is Lung Cancer? https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-i.... Accessed October 2023.
  17. Oxnard JR, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013 Feb;8(2):179-84. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182779d18.
  18. Bauml JM, et al. Underdiagnosis of EGFR Exon 20 Insertion Mutation Variants: Estimates from NGS-based Real World Datasets. Abstract presented at: World Conference on Lung Cancer Annual Meeting; January 29, 2021; Singapore.
  19. Pennell NA, et al. A phase II trial of adjuvant erlotinib in patients with resected epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 37:97-104.
  20. Burnett H, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: a systematic literature review. Abstract presented at: World Conference on Lung Cancer Annual Meeting; January 29, 2021; Singapore.
  21. Zhang YL, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(48):78985-78993.
  22. Midha A, et al. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity. Am J Cancer Res. 2015;5(9):2892-2911.
  23. American Lung Association. EGFR and Lung Cancer. https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/lung-cance.... Accessed October 2023.
  24. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/, based on November 2018 SEER data submission, posted to the SEER web site.
  25. Lin JJ, et al. Five-Year Survival in EGFR-Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4):556-65.
  26. Girard N, et al. Comparative clinical outcomes for patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Abstract presented at: World Conference on Lung Cancer Annual Meeting; January 29, 2021; Singapore.