Quasi 20 anni fa, i leader scientifici del Regno Unito iniziarono uno studio ambizioso: per creare la UK Biobank, un database biomedico straordinariamente potente per la ricerca sulla salute pubblica. Tra il 2006 e il 2010, la UK Biobank ha reclutato mezzo milione di volontari da tutto il Regno Unito, raccogliendo informazioni biologiche e dati relativi alla salute (inclusi dati genetici, biomarcatori, stile di vita, imaging e informazioni ambientali) per consentire scoperte scientifiche nella prevenzione, diagnosi e trattamento della malattia. Il risultato? Uno studio di coorte di popolazione di grande impatto a lungo termine, a disposizione dei ricercatori di tutto il mondo per contribuire a migliorare la nostra comprensione di malattie come malattie cardiache, cancro o depressione in modo che possano essere sviluppate terapie più mirate per trattarle, curarle e persino prevenirle.

Recentemente, c'è stata una pietra miliare in questi sforzi, poiché la rivista scientifica Nature ha pubblicato un documento in cui condivideva i risultati preliminari del progetto UK Biobank Pharma Proteomics (UKB- PPP), una collaborazione che ha generato il più grande set di dati di proteomica al mondo.

Cos’è la proteomica e come può aiutarci a promuovere il progresso verso la medicina di precisione? Ci siamo incontrati con Chris Whelan, Ph.D. dal nostro team di ricerca e sviluppo Data Science & Digital Health di Janssen, che è stato responsabile della collaborazione e corrispondente autore dell'articolo, per saperne di più su cosa questo significa per la scienza e per i pazienti.

D: Per prima cosa, cos’è esattamente la proteomica?
Chris Whelan: Quando le persone pensano alle cause della malattia, di solito pensano alla genetica: se tua madre o tuo padre avessero una determinata condizione, potresti avere maggiori probabilità di svilupparla tu stesso a causa del tuo corredo genetico. I progressi nella nostra comprensione del genoma umano negli ultimi anni, compreso il completamento della prima sequenza genomica completa da parte del Progetto Genoma Umano lo scorso anno, hanno migliorato enormemente la nostra comprensione delle malattie.

Ma i geni sono solo una parte di un puzzle molto complesso. Prendiamo due persone che sono entrambe geneticamente predisposte a sviluppare una certa malattia: una sviluppa la malattia, mentre l’altra no. Perché succede questo, biologicamente parlando?

Una visualizzazione 3D del Regno Unito, composto da antigeni, circondati da anticorpi, che producono un segnale di concentrazione proteica dopo aver legato gli antigeni.

È qui che entrano in gioco le proteine. Le proteine sono i prodotti finali dei geni: sono gli elementi costitutivi di tutti gli organismi viventi. In poche parole, la proteomica è lo studio su larga scala di tali proteine, inclusa la loro struttura, la loro composizione e il modo in cui funzionano e interagiscono tra loro nel corpo. Con la proteomica possiamo misurare migliaia di proteine circolanti nel flusso sanguigno di una persona, costruendo la storia di come il genoma umano e il proteoma umano influenzano l’insorgenza e la progressione della malattia.

D: Raccontaci di più sul tuo recente studio pubblicato su Nature.
Chris: L'articolo su Nature descrive la formazione e la ricerca preliminare del progetto UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB-PPP), una collaborazione tra 13 aziende biofarmaceutiche, tra cui Janssen. L’UKB-PPP è stato formato per misurare quasi 3.000 proteine del plasma sanguigno, raccolte da 54.219 partecipanti alla Biobanca britannica, rendendolo il più grande studio sui biomarcatori del sangue al mondo.

Come primo passo – e fulcro di questa recente pubblicazione – tutte e tredici le aziende hanno studiato in collaborazione come le concentrazioni di proteine circolanti sono geneticamente regolate. Abbiamo condotto studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) – screening privi di ipotesi del genoma dai cromosomi da 1 a 23 – per costruire una libreria di oltre 14.000 varianti genetiche che influenzano i livelli di proteine nel sangue, l’80% delle quali erano precedentemente sconosciute.

Questa libreria – che sarà disponibile agli scienziati di tutto il mondo attraverso la Biobank del Regno Unito nelle prossime settimane – può essere utilizzata per dipingere un quadro più sfumato di complessi percorsi biologici, come quelli del sistema immunitario. Può anche aiutarci a studiare le relazioni causali tra proteine e malattie, aiutandoci a individuare quali proteine potrebbero fungere da nuovi bersagli farmacologici efficaci. L’intelligenza artificiale (AI) e l’apprendimento automatico (ML) svolgeranno un ruolo chiave in questo contesto, consentendoci di cogliere modelli che sarebbe difficile identificare con l’occhio umano.

Oltre all’analisi genetica, abbiamo anche confrontato direttamente i livelli proteici nei casi di malattia rispetto ai controlli. Ciò ha catturato diversi biomarcatori del sangue consolidati utilizzati in ambito ospedaliero, come NT-proBNP per le malattie cardiache. Abbiamo anche scoperto associazioni di malattie meno consolidate che potrebbero, un giorno, creare nuovi potenti biomarcatori. Ad esempio, una proteina chiamata Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15) è stata associata a 18 delle 20 malattie più diffuse nella biobanca del Regno Unito, indicando che potrebbe essere un indicatore generale dello stress cellulare e, di conseguenza, dello stato di salute di una persona. Abbiamo anche osservato una forte sovraregolazione delle proteine infiammatorie nelle persone che soffrivano di episodi depressivi.

Q: Perché questo è importante per la scienza e per i pazienti?
Chris: Acquisire una migliore comprensione di ciò che causa malattie complesse – non solo a livello genetico, ma anche a livello proteico – potrebbe avere un enorme impatto sui nostri sforzi per combattere le malattie.

La maggior parte dei farmaci moderni sono sviluppati pensando a un’unica proteina bersaglio. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, più proteine interagiscono per guidare la malattia. Se potessimo sviluppare farmaci mirati simultaneamente a raccolte di proteine, prevenendo le loro interazioni che causano malattie, potremmo potenzialmente migliorare la nostra capacità di trattare, curare o addirittura prevenire le malattie prima che si sviluppino.

La proteomica può anche aiutarci a comprendere le differenze biologiche fondamentali tra pazienti con la stessa malattia. Prendiamo ad esempio la depressione: alcuni pazienti soffrono di insonnia, mentre altri presentano problemi metabolici; alcuni rispondono bene alla prima terapia, mentre altri sperimentano una depressione permanente e resistente al trattamento. La proteomica potrebbe aiutarci a scoprire i percorsi biologici che guidano un “sottotipo” di una malattia complessa rispetto a un altro, il che potrebbe, a sua volta, aiutarci a sviluppare terapie più mirate e a fornire i farmaci giusti ai pazienti giusti al momento giusto.

D: Al di là dell’identificazione degli obiettivi, in quale altro modo ciò potrebbe avere un impatto sulla ricerca e sviluppo farmaceutico?
Chris: Ciò che mi appassiona di più è il potenziale di utilizzo della proteomica come strumento di previsione. Ad esempio, potrebbe avere un impatto enorme se potessimo prevedere se e quando una persona potrebbe sviluppare una malattia e intervenire precocemente. Oppure se potessimo prevedere aspetti come la sicurezza, l’efficacia e la tossicità prima ancora dell’inizio degli studi clinici nella vita reale, il che potrebbe contribuire a garantire di far avanzare solo i candidati più promettenti allo sviluppo clinico, abbreviando potenzialmente i tempi di sviluppo e portando l’innovazione ai pazienti che ne hanno bisogno più rapidamente.

D: Sappiamo che questo lavoro è stato svolto in collaborazione con molti altri partner come parte del progetto UK Biobank Pharma Proteomics Project (PPP). Cosa c’era di unico in questa collaborazione?
Chris: Oltre alla portata di questo impegno – uno dei più grandi consorzi industriali del suo genere – UKB-PPP è anche una collaborazione nel vero senso della parola. Il fatto che scienziati di aziende che altrimenti potrebbero essere considerate “concorrenti” abbiano lavorato tutti insieme su questo documento è una testimonianza del potenziale della proteomica come prossima frontiera della biotecnologia.Negli ultimi anni ho avuto la fortuna di osservare come altri scienziati stiano utilizzando il set di dati in modi nuovi, impressionanti e innovativi. È gratificante vedere come questo set di dati e la collaborazione che ne sta alla base stanno arricchendo il già vasto set di dati della biobanca britannica e già aprendo la strada a nuove entusiasmanti scoperte.

Ciò ha anche suscitato entusiasmo e stimolato la collaborazione all'interno di Janssen, tra il team di ricerca e sviluppo di scienza dei dati e salute digitale di cui faccio parte, i nostri team di Discovery e i colleghi di tutte le nostre aree terapeutiche. La scienza – e la ricerca e sviluppo in particolare – è davvero uno sport di squadra. Mi sento molto fortunato a lavorare in questo spazio in un momento in cui i progressi in biologia, chimica e tecnologia stanno consentendo progressi così rivoluzionari. Sono incredibilmente entusiasta di vedere cosa riserva il futuro.

Nota: L'articolo è stato scritto anche da Liping Hou, Ph.D., Principal Scientist, Population Analytics & Insights, Artificial Intelligence, Machine Learning & Digital Health, e Dawn M. Waterworth, Ph.D., Senior Director, Translational Sciences, Immunologia, presso Janssen R&D.

October 4, 2023